Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc Atorvastatin
Atorvastatin là thuốc thuộc nhóm statin dùng để điều trị rối loạn lipid máu. Đích tác dụng của thuốc là enzym tham gia vào quá trình tạo cholesterol HMG reductase, từ đó làm giảm số lượng LDL cholesterol, một loại cholesterol xấu trong cơ thể, là nguyên nhân bệnh sinh quan trọng của bệnh mạch vành.
Ngoài ra thuốc cũng có tác dụng giảm nồng độ triglyceride trong huyết tương. Một số biệt dược nổi tiếng của thuốc Atorvastatin có thể kể đến như Leninarto 10, Pelearto 10, Pelearto 20; Atorvastatine EG 10 mg, Atorvastatine EG 20 mg. Dạng bào chế của thuốc cũng rất đa dạng, từ viên nén bao phim, viên nén, đến viên nang cứng.
Dựa trên chuỗi phản ứng tổng hợp cholesterol trong cơ thể, từ những năm 1950 đến năm 1960, rất nhiều các công ty dược phẩm đã tiến hành nghiên cứu với mong muốn tìm ra một chất hóa học có thể ức chế được một trong 30 phản ứng của quá trình tổng hợp trên.
Đầu tiên là sự ra đời của Tripananol vào năm 1959, tuy nhiên chất này sau đó đã bị rút khỏi thị trường do những tác dụng phụ nghiêm trọng. Đến năm 1960, clofibrate và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện bởi nhà nghiên cứu bệnh học người Canada Rudolf Altschul, là loại thuốc vừa có tác dụng giảm cholesterol, vừa giảm triglycerid máu, tuy nhiên tác dụng chỉ dừng lại ở mức độ nhẹ và trung bình. Sau này vào năm 1971, lấy cảm hứng từ thành công của nhà nghiên cứu kháng sinh A.Fleming, Akira Endo và cộng sự đã nuôi cấy các chủng nấm với mong muốn tìm ra chất ức chế HMG-CoA và đến năm 1973, họ đã phân lập được 3 chất có hoạt tính và đưa vào thử nghiệm invivo, invitro, kết quả cho thấy chất có triển vọng nhất là compactin.
Sau một loạt các nghiên cứu lâm sàng, compactin thể hiện được tác dụng của nó nhưng đến tháng 8/1980, chất này đã không còn được dùng trong lâm sàng do gây ra ung thư hạch ở chó khi dùng liều cao. Cuối những năm 1970, sự ra đời của compactin đã tạo ra cảm hứng cho các công ty dược phẩm tìm kiếm ra các statin khác. Tháng 2/1979, Merk đã tìm ra một statin mới có tên gọi là mevinolin, được phân lập từ nấm Aspergillus tereus.
Trong cùng thời điểm này, Akira Endo cũng phân lập được một statin khác có tên là monacolin K từ nấm Monascus ruber. Sau này, các nhà khoa học đã xác thực monacolin K và mevinolin thực chất là một( sau này đổi tên thành lovastatin). Sau một loạt các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân, cuối cùng lovastatin chính là statin đầu tiên được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ cấp phép lưu hành. Sau này, trên cơ sở của lovastatin, các statin bán tổng hợp và tổng hợp mới được ra đời, trong đó có thuốc Atorvastatin. Ngày nay, Atorvastatin chính là statin được dùng phổ biến nhất trên thế giới để điều trị rối loạn lipid máu và các biến cố về mạch vành.
Dược lực học của thuốc Atorvastatin
Atorvastatin là thuốc đối kháng cạnh tranh, đặc hiệu với enzym HMG-CoA reductase, một enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển đổi beta hydroxy methylglutaryl CoA thành mavalonat, từ đó tổng hợp thành squalen, rồi thành cholesterol. Một số nghiên cứu đã chứng minh, Atorvastatin làm giảm 41%-61% LDL-C; 34%-50% apolipoprotein B; 14%-33% triglycerid và làm tăng nồng độ HDL-C ( một loại cholesterol tốt, vai trò vận chuyển lipid từ các mô, tế bào trong cơ thể về gan), từ đó làm giảm nguy cơ biến chứng tim mạch và tử vong do bệnh mạch vành.
Thử nghiệm lâm sàng
Một số thử nghiệm lâm sàng được tiến hành để chứng minh vai trò của thuốc Atorvastatin trên một số thể bệnh sau:
- Tăng cholesterol máu trong gia đình có bộ gen đồng hợp tử: Trong một nghiên cứu lâm sàng tình nguyện, có 335 bệnh nhân đã đăng ký tham gia, từ đó chọn ra được 89 người là bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử. Cho 80 người này dùng thuốc Atorvastatin với liều 80mg/ngày, và ghi nhận được nồng độ LDL-C trung bình giảm 20%.
- Hội chứng mạch vành cấp: trong nghiên cứu MIRACL, thuốc Atorvastatin với liều 80 mg được dùng cho 3086 bệnh nhân( Atorvastatin n=1538; giả dược Atorvastatin n=1548) bị hội chứng mạch vành cấp. Quá trình điều trị được bắt đầu từ khi bệnh nhân nhập viện và kéo dài trong 16 tuần và kết quả ghi nhận là giảm nguy cơ các cơ nhồi máu cơ tim là 16% và giảm 26% số lần tái nhập viện do cơn đau thắt ngực.
Dược động học
- Hấp thu: thuốc được hấp thu tốt theo đường uống và quá trình hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Tuy vậy sinh khả dụng của thuốc lại không cao do lượng thuốc bị chuyển hóa bước 1 qua gan lớn( trên 60%). Nồng độ thuốc đạt được cao nhất trong huyết tương sau 1-2 giờ.
- Phân bố: Atorvastatin là thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao(trên 98%), thuốc có thể đi qua hàng rào máu não, nhau thai và sữa mẹ.
- Chuyển hóa: thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan( Trên 70%) thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính.
- Thải trừ: sau khi được chuyển hóa ở gan, thuốc sẽ được thải trừ theo đường mật rồi theo phân ra ngoài. Thuốc được thải trừ một lượng rất nhỏ theo nước tiểu( nhỏ hơn 2%).
Chỉ định của thuốc Atorvastatin
Thuốc được chỉ định trong các trường hợp sau:
- Điều trị rối loạn lipid máu: thuốc làm giảm nồng độ LDL-C và triglycerid, tăng nồng độ HDL-C trong máu bệnh nhân.
- Dự phòng các tai biến trên tim mạch do rối loạn mỡ máu gây lên như cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim. Từ đó làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch gây ra.
- Dự phòng tai biến tim mạch cho bệnh nhân tiểu đường.
Chống chỉ định của thuốc Atorvastatin
Không sử dụng thuốc Atorvastatin trong các trường hợp sau:
- Bệnh nhân bị dị ứng với Atorvastatin hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Bệnh nhân mắc các bệnh lý về gan hay có men gan tăng cao mà chưa rõ nguyên nhân
Cách sử dụng thuốc Atorvastatin
Cách dùng
Thuốc Atorvastatin được bào chế dưới dạng viên nén, vì vậy bệnh nhân dùng thuốc trực tiếp với nước đun sôi để nguội, không bẻ nhỏ hay đập dập viên thuốc vì có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc theo đường uống.
Không nên dùng nước ngọt, nước có gas để uống thuốc vì có thể xảy ra các tương tác không mong muốn. Vì thức ăn ít ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc nên người bệnh có thể uống cùng hoặc cách xa bữa ăn.
Liều dùng
- Người bệnh trên 18 tuổi: dùng liều từ 10 đến 80 mg một ngày theo chỉ định của bác sĩ. Nếu thấy đáp ứng không tốt có thể tăng liều dần dần sau 4 tuần sử dụng.
- Người bệnh từ 10 đến 18 tuổi: Bắt đầu dùng với liều 10mg/ngày, sau đó nếu cần thiết có thể tăng liều sau 4 tuần sử dụng, nhưng chỉ tăng tối đa là 20mg/ngày. Trường hợp tăng lipid máu mang tính di truyền trong gia đình đồng hợp tử có thể dùng liều tối đa là 80mg/ngày.
- Trẻ em dưới 10 tuổi: chưa có thử nghiệm lâm sàng chứng minh tính an toàn của thuốc với đối tượng này. Cần tham khảo ý kiến của bác sĩ trong trường hợp cần thiết.
Tác dụng phụ của thuốc Atorvastatin
Khi sử dụng thuốc Atorvastatin bạn có thể gặp một số tác dụng phụ như:
- Trên hệ tiêu hóa: rối loạn tiêu hóa, táo bón, tiêu chảy thất thường, đầy bụng, ợ hơi, buồn nôn, nôn.
- Trên xương khớp: đau nhức xương khớp, ít gặp hơn là trường hợp viêm cơ, và bệnh có thể tiến triển thành tiêu cơ vân, làm tăng nồng độ creatine kinase, myoglobinemia và myoglonin niệu, từ đó dẫn đến suy thận.
- Trên thần kinh trung ương: hoa mắt, chóng mặt, đau nhức đầu, khó ngủ, nhìn mờ, nhìn đôi, cơ thể mệt mỏi, suy nhược.
- Trên gan: trong thời gian mới sử dụng, nồng độ enzym transaminase có thể tăng cao, nếu nồng độ này cao hơn mức bình thường 3 lần thì cần giảm liều hoặc ngừng sử dụng Atorvastatin.
Lưu ý và thận trọng khi dùng thuốc Atorvastatin
- Do thuốc có khả năng làm men gan tăng cao, vì vậy người bệnh phải thường xuyên xét nghiệm men gan và theo dõi chức năng gan để có hướng giải quyết kịp thời.
- Khi bệnh nhân có dấu hiệu sốt, khó chịu, đau nhức cơ toàn thân thì cần báo ngay cho bác sĩ. Nếu xét nghiệm thấy nồng độ creatine kinase tăng cao hơn 10 lần bình thường thì phải ngừng thuốc ngay.
- Trong và sau quá trình dùng thuốc, người bệnh cần phải duy trì chế độ ăn uống hợp lý, tập thể dục thể thao thường xuyên, ăn ít đồ ăn dầu mỡ và giữ cân nặng ở mức cho phép.
- Thuốc Atorvastatin có thể làm tăng đường huyết và gây bệnh tiểu đường ở một số bệnh nhân trong tương lai. Tuy nhiên thuốc lại có khả năng làm giảm nguy cơ các biến chứng về mạch máu đáng kể. Trong nhiều trường hợp cũng cho thấy ưu điểm này vượt trội hơn, vì vậy vẫn cân nhắc dùng thuốc để dự phòng biến chứng về mạch cho bệnh nhân đái tháo đường.
Ảnh hưởng của thuốc trên phụ nữ có thai cho con bú
Thuốc được chống chỉ định cho phụ nữ mang thai do khả năng đi qua nhau thai vào máu thai nhi. Đã có báo cáo về việc dị tật bẩm sinh do người mẹ tiếp xúc với chất ức chế HMG-CoA. Nguyên nhân là thuốc Atorvastatin có thể làm giảm nồng độ mevalonat của bào thai, là tiền chất tổng hợp cholesterol. Do vậy, phụ nữ có khả năng sinh sản nên dùng các biện pháp tránh thai khi có ý định điều trị với thuốc Atorvastatin.
Thuốc Atorvastatin dù chưa có những thử nghiệm lâm sàng chứng minh nó có thể đi qua sữa mẹ. Tuy nhiên thử nghiệm trên chuột cho thấy có nồng độ của Atorvastatin và chất chuyển hóa của nó trong sữa. Do vậy, thuốc Atorvastatin cũng được chống chỉ định cho phụ nữ đang trong giai đoạn cho con bú.
Tương tác của thuốc Atorvastatin với thuốc khác
Atorvastatin là thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 3A4 ở gan. Do đó, khi dùng thuốc Atorvastatin với thuốc làm cảm ứng enzym CYP3A4 như thuốc ức chế miễn dịch cyclosporin; dẫn xuất acid fibric; kháng sinh erythromycin;thuốc chống nấm sẽ làm giảm nồng độ của Atorvastatin trong huyết tương và có thể làm giảm tác dụng của thuốc. Ngược lại khi dùng Atorvastatin với thuốc ức chế enzym CYP3A4 sẽ làm tăng nồng độ thuốc Atorvastatin trong huyết tương và gây ra độc tính, ví dụ như dùng cùng thuốc ức chế bơm proton, giảm tiết acid ở dạ dày.
Ngoài ra, tác dụng điều trị của thuốc sẽ tăng lên khi dùng thuốc cùng với nhóm nhựa gắn acid mật ( colestipol; cholestyramin). Tuy nhiên, để tránh tương tác giữa hai thuốc trên, nên uống nhựa gắn acid mật trước sau đó 2 tiếng mới dùng thuốc Atorvastatin.